2. Murad, Şehzade Mustafa vakasının sorumlusu olan Manuel'in ihanetini cezasız bırakmayacaktır. Murad Han, Bizans kuşatması için hazırlıklara başladığında Manuel yeniden sulh edebilmek ümidiyle elçilerini Bursa'ya göndermiş, evvela isyanın bastırılmış olması hasebiyle tebrik etmiş, sulhun ise veziri Bayezid'in tutumu nedeniyle mümkün olamadığını, kendi kusurları için de özür dileyerek yeniden bir sulh sağlamak istediklerini iletmişti. 2. Murad, Bizans elçilere İmparatorlarının yanına dönmelerini, cevabını 20 Bin askeriyle birlikte Bizans surlarının önüne gelerek bizzat getireceği söylemiş, dediği gibi de yapmış ve elçilerin Bizans'a girmelerinin hemen akabinde ordusuyla surların önünde belirmişti (20 Haziran 1422).
Manuel, 2. Murad'ı sulha ikna edebileceği ümidiyle 1. Mehmed'in ve Bayezid Paşa'nın teveccühünü kazanmış, kendisine fazlasıyla itibar edilen ve hatırı sayılır bir dost gibi muamele gören tercümanı Teolog Koraks'ı (Theologos Corax) elçi olarak görevlendirdi. Ancak 2. Murad, bu hatırı sayılır elçiyi incitmeden sulh kapılarını tümüyle kapattı. Farkında olmasa da bu kararı Koraks'ın ölümüne yol açacaktır. Zira Koraks, Osmanlılar ile kurduğu derin münasebet hasebiyle şüpheleri üzerine çekiyordu. Rakibi olan saray tercümanı Pilis (Michel Pyllis) onu komutanlık vaadi karşılığında şehrin kapılarını açmakta anlaştığı dedikodusunu yaymış, Manuel de sulhu sağlarsa bu dedikoduyu boşa çıkartmış olacağı düşüncesiyle onu 2. Murad'a elçi olarak göndermişti. Koraks'ın sulha muvaffak olamaması hakkında ki dedikoduların gerçek olduğu intibasını güçlendirmiş, Giritli şövalyelerin başkaldırmaları tehlikesini göze alamayan Manuel, onu teslim etmek zorunda kalmıştı. Koraks, gördüğü ağır işkencelere ancak birkaç gün dayanabildi.
2. Murad, kuşatmaya henüz başlamamıştı. Zira 10 Bin süvarilik bir kuvvetle kuşatmaya katılması beklenen Mihaloğlu Mehmed Bey henüz Bizans'a ulaşamamıştı. Nihayet on günlük bir bekleyişin ardından Mehmed Bey'in de orduya katılması ile birlikte kuşatma başladı. 2. Murad, Mehmed Bey'in ordusu beklenirken ordusuna katılımı arttırmak için elde edilecek tüm yağmanın gazilere bağışlanacağını ilan etti. Bu çağrıya binaen muazzam ganimetten pay almaya heves eden kimi serseri, kimi çoban, kimi tüccar, kimi şeyh, kimi derviş pek çok kişi geldi. Hatta kuşatmanın manevi boyutunu güçlendirmek için, keramet sahibi bir evliya olarak görülen Buhari Emir Sultan da orduya katılmıştı. 2. Murad'ın çağrısına uyup Anadolu'dan gelen dervişler, şeyhler ve din alimleri Emir Sultan'a büyük hürmet göstermiş, eteğini hatta bindiği katırın dizginlerini öperek tazimde bulunmuşlardı. Emir Sultan'ın teşrifi hasebiyle Bizans'ın fethedileceğine kesin gözüyle bakılır olmuştu. Hatta bir kısım din alimleri tefeül ile fethin gerçekleşeceği günü ve saati hesaplamaya uğraşıyorlardı. Nihayet Emir Sultan, 24 Ağustos günü öğleden sonra atına binip kılıcını sallayarak üç kez nida edeceği vakit Bizans'ın düşmüş olacağını ilan etti. Artık fethin gerçekleşeceğine kesin gözüyle bakılıyordu.
Nihayet muhasara başladığında bir yandan yüksek hisarlara ulaşabilecek büyüklükteki ahşap kulelerle surlardaki gedikler yoklanıyor, diğer taraftan lağım vurularak surların ardına geçit verebilecek su kanalları aranıyordu. Bizans tarafında ise Manuel ve oğlu Yoannes bizzat Sen Romen kapısının savunmasını komuta ediyordu. Bizans kaynakları, bu kuşatmanın korkusuyla kadın ve çocukların bile savunmaya katıldığını, hatta silah olarak tırpan, kalkan olarak da fıçıların alt tahtasını kullandıklarını nakleder.
Osmanlı kuvvetleri, kuşatmadan sadece birkaç gün sonra bir gece ansızın geri çekilmiş, hatta kuşatma kuleleri ile yine kuşatmadan kullanılan diğer araçları ateşe vermişlerdi. Savunmaya katılan Papazlar, o gece surların önünde mor libas giymiş bir kızın nurlar ansızın belirdiğini, bunu gören Osmanlı askerlerinin korkuya kapılarak geri çekildiklerini yaymışlardı. Oysa gerçek çok farklıydı. Manuel, 2. Murad'ın geri çekilmesi için ona ihanet edecek bir şehzade daha bulmuştu. Üstelik bu şehzadenin de adı Mustafa'ydı.
1. Mehmed, vefat ettiğinde oğlu Mustafa henüz 13 yaşındaydı. 2. Murad tahta geçtiğinde Bizans, Mustafa ve diğer kardeşini sulh teminatı olarak istemiş, ancak Murad Han Bizans ile savaşa girmek pahasına bunu reddetmişti. Ancak 2. Murad'ın uğruna Bizans ile savaşa giriştiği kardeşi Mustafa, Bizans ile işbirliği yaparak isyana tevessül etti. Mustafa, Bizans'ın kendisini rehin istediğini öğrenince 2. Murad'ın kabul etmemiş olmasına rağmen korkuya kapılarak firar edip Karamanoğulları Beyliğine sığınmıştı. Bizans da Mustafa'yla irtibat kurarak tahta geçmesi için kendisini destekleyeceğini ileterek isyana teşvik etti. Mustafa, lalası Şerbetdar İlyas'ın da desteğiyle Anadolu'dan bir kısım kuvvetler toplayarak İznik'e saldırdı. Bu haber 2. Murad'a kuşatmanın en çetin, belki de muvaffakiyete en yakın anında geldi. Bizanslı rahiplerin keramet olarak yaydıkları vakanın aslı İmparatorlarının hilesinden başka bir şey değildi. Siyasi hileler konusunda fevkalade başarılı olan Manuel, bir kez daha Bizans'ı düşmekten kurtarmıştı. Bizans, daha önce de fetih gayesiyle Yıldırım Bayezid tarafından iki kez kuşatılmış, bu kuşatmalar da Anadolu'dan gelen bir haber sebebiyle muvaffak olunamamıştı. Nihayetinde bu zorunlu ricat ile sonlanan kuşatmayla bin kadar Osmanlı kuvveti şehit olmuş, Bizans ise lağım tuzakları ve hisar savunması hasebiyle yalnızca otuz kadar kayıp vermişti (24 Ağustos 1422).